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诺奖解读|“饿死”肿瘤、治疗贫血,全球首个低氧通路新药已在中

 2019-11-13 13:41:32

北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理医学奖揭晓。哈佛医学院达纳-费伯癌症研究所的小威廉·g·凯琳、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·j·拉特克利夫以及美国约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·l·塞门扎因其对理解细胞感知和适应氧变化机制的贡献而获奖。

在中国,有许多医学研究者和获奖者。两个新的获奖者也将在月底来到上海参加世界顶级科学家论坛。专家告诉记者,正是这三位获奖者的基础发现为贫血、心血管疾病、肺部、黄斑变性和肿瘤开辟了新的临床治疗途径。值得一提的是,正是从三个人缺氧诱导因子(hif)的重要发现,世界上第一种新的缺氧途径药物被批准在中国列为1.1类药物。

发现优雅的身体“开关”

众所周知,包括人类在内的大多数动物都离不开氧气。然而,我们对氧气的需求必须达到微妙的平衡。缺氧,我们会窒息而死;如果氧气太多,我们会再次中毒。因此,生物体进化出许多微妙的机制来控制氧平衡。例如,一旦体内的氧含量过低,身体就会促进红细胞的产生,并将氧浓度保持在合理的范围内。

然而,这种微妙的机制到底是什么?氧感应和氧稳态的科学研究始于红细胞生成素(epo)。缺氧时,肾脏分泌epo刺激骨髓产生新的红细胞。例如,当我们在高海拔地区移动时,由于缺氧,人体的新陈代谢发生变化,新的血管开始生长,产生新的红细胞。

三位科学家所做的是找出这种身体反应背后的基因表达。概括地说,他们发现这个反应的“开关”是一种叫做缺氧诱导因子(hif)的蛋白质。20世纪90年代,塞门扎教授和拉特克利夫教授开始研究缺氧如何导致红细胞生成素(epo)。结果发现hif是一种转录增强子,不仅可以随氧浓度的变化而变化,而且可以控制epo的表达水平。

随着研究的深入,更多的谜题有待解决。其中,有些人发现了一个意想不到的方向。Hippel-Lindau综合征(vhl综合征)患者由于缺乏vhl蛋白而表现为多发性肿瘤。典型的肿瘤由不合适的新血管组成。肿瘤学家林熙蕾一直试图找出原因。结果,他发现vhl蛋白可以通过依赖氧的蛋白水解对hif-1进行负调节...一般来说,缺氧诱导因子控制着人体和大多数动物细胞对氧变化的复杂而准确的反应。这三位科学家就这样一步步揭示了生命的奥秘。从视觉上讲,他们发现了人体的一个优雅的“开关”,为治疗包括心血管疾病和肿瘤在内的许多疾病打开了一扇新的大门。

临床应用转型模式诞生于上海

事实上,这不仅仅是一个优雅的“开关”。随着实验室的这项革命性研究,人们发现临床应用已经造福人类,并且正在我们周围发生。

“卡琳非常忙,很难预约,但他去年访问了中国,耐心地向我们解释hif的机制和他们的最新研究成果。”瑞金医院肾脏专家陈楠教授告诉记者,正是在这三个人的基础研究上,罗克沙斯塔(Roxasta)的临床研究进展顺利,罗克沙斯塔是世界上首个由她领导的缺氧途径新药。

这是一项将基础研究转化为临床应用的示范工作。今年7月,上海瑞金医院肾内科的陈楠教授担任通讯作者,他对肾性贫血最新治疗药物罗莎达(Rosastad)的两项研究结果也发表在《新英格兰医学杂志》上。这也是这项研究的结果。洛克沙斯塔作为国家1.1级新药,已经通过了中国国家药品监督管理局(nmpa)的优先审查和批准程序,超过了美国、日本和欧洲,是第一个获准在中国上市治疗透析患者肾性贫血的药物。这种药物的上市对中国和世界肾性贫血患者的治疗产生了深远的影响。

"这种药物具有全新的机制,是治疗肾性贫血的里程碑式新药!"陈楠教授在采访中毫不掩饰对三位诺贝尔奖获得者的感谢。她说,没有他们的基础研究发现,临床研究人员就不可能沿着这条道路找到临床应用。"这是一项开创性的工作,非常棒."

记者了解到,Rosastad是世界上第一个缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)。在陈楠团队的带领下,经过八年的艰苦过程,确定国家合作单位,讨论制定临床研究项目,指导各单位开展临床研究,收集数据,分析数据,进行大量的学术分析和讨论,罗克沙斯塔(Roxastad)在慢性肾病(ckd)患者肾性贫血治疗方面进行了多中心、大规模的国家临床研究。

开辟了肿瘤治疗的新方向,高原训练也与之相关!

这种优雅的“开关”的临床应用价值远远不止于此,这也是研究人员自20世纪90年代以来继续投资于此的一个重要原因。

王婷,上海仁济医院血液学家,2012年12月至2014年3月在塞门扎约翰霍普金斯大学实验室工作。在一年多的工作中,她以第一作者和通讯作者Semenza的身份发表了一篇科学论文,这正是hif在乳腺癌领域的机制研究。得知这位美国老师获得了诺贝尔奖,王婷直言不讳地说她“罪有应得”。

“缺氧诱导因子及其相关研究是他一生研究的重点。这个领域还有许多领域有待探索。他仍在培育它们,并喜欢它们。”谈到与诺贝尔奖获奖老师一起工作的经历,王婷说,印象最深的是老师对科学研究的热爱、严谨、勤奋和毅力,但他并没有沉浸在自己的实验中。在他们的实验室里,来自其他领域的科学家经常“顺便来访”,每个人都会一起讨论合作的可能性。"也许正是这种开放性导致了更多的科学研究火花."王婷告诉记者。

诺贝尔奖宣布时,上海交通大学医学院基础医学院院长程金科教授也非常激动。2007年,他和他的同事发表的一篇科学研究论文丰富了对缺氧诱导因子调节机制的理解。“他们三人的发现是一项开创性的工作。后来,沿着这条路进行了许多研究。这项研究属于基本的细胞调节机制,但其应用非常广泛,涉及肿瘤、心血管疾病和许多其他威胁人类健康的主要疾病。”程金科以肿瘤为例,表示如果肿瘤处于局部缺氧状态,它将激活hif作为“开关”,为自己创造血管,并通过血管生长为自己提供营养,使肿瘤能够“存活”。研究人员反过来认为,沿着这条路线阻止这一过程,即开发抗血管生成药物、切断血管生长和阻断肿瘤营养供应,就等于“饿死”肿瘤。

“这等于为肿瘤治疗开辟了一种全新的思维方式。过去,我们的治疗思想非常直接,直接杀死癌细胞。”程金科告诉记者,由于血管生成与许多实体肿瘤的发生和发展有关,在临床实践中,基于这一原则,研究人员开始开发针对hif-1/vegf靶点的新药,许多治疗实体肿瘤的vegf抑制剂已在中国上市。

更令人惊奇的是缺氧会导致一些疾病和意想不到的事情。例如,高原红细胞增多症是一种慢性高原疾病,在移居高原的高原居民或长期居民中发病率最高,危害最大,因为高原缺氧环境刺激体内红细胞过度增殖,导致血液粘度、血瘀甚至血栓栓塞,从而影响身体各系统和器官的功能。

就发病机制而言,这实际上是由于身体对缺氧的自我保护反应。缺氧条件下,hif-1基因会上调,导致epo过度分泌,从而导致红细胞过度生成。记者从瑞金医院血液科了解到,自2017年以来,该科在西藏日喀则市人民医院开展了红细胞分离术,治疗高原红细胞增多症,取得了良好的效果。

正是因为这种神奇的生理现象,我们经常听到运动员去高原训练。“运动员在缺氧环境中会产生更多的红细胞,这将与爆发力的训练有关。这也是高原训练的一个重要原因。”程金科告诉记者。

一个神奇而优雅的身体“开关”,对它的研究似乎还远未结束。

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作者:隐藏    来源:青狮门户网站
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